TOXINA BOTULINICA
Evenements
Assemblée Générale
bulletin n° 30
16 novembre 2002
M. Jean Breuillard
La toxine
botulinique B, commercialisée sous le nom de Neurobloc, a été présentée par une
représentante du laboratoire ELAN.
Les différentes
toxines botuliniques correspondent à 7 sérotypes différents ( A, B, C, D, E, F,
G ) et elles hydrolysent différents enzymes : par exemple, la toxine A hydrolyse
l'enzyme SNAP 25 et la toxine B hydrolyse la synaptobrevine. Elles ont des
mécanismes d'action similaires mais des sites d'action intra-cellulaires
différents. En ce qui concerne leurs similarités, ce sont des neurotoxines de
clostridium botulinum qui provoquent une paralysie musculaire ; toutes les deux
ont une structure en doubles chaînes, lourde et légère ; toutes les deux
inhibent la libération d'acétyl-choline et bloquent la conduction neuro-musculaire.
La toxine B se conserve au réfrigérateur. C'est une solution prête à l'emploi,
stable à température ambiante pendant 8 heures. La toxine B existe sous trois
présentations différentes ( 2500, 5000 et 10000 unités ), ce qui permet une
grande flexibilité d'emploi. Il n'y a pas de résistance croisée entre la toxine A
et la B. En cas de résistance immunologique à la toxine A, la B reste active. Il
y a maintenant deux toxines différentes sur le marché, la A ( Botox et Dysport )
et la B ( Neurobloc ). C'est au médecin de faire le choix en fonction de chaque
cas particulier.
La toxine botulinique A
( Botox ) a été présentée par un représentant du laboratoire ALERGAN, qui a
orienté son exposé sur le problème de la résistance immunologique.
L'exposé a été
précédé d'un rappel historique : la première utilisation de la toxine botulique
de type A ALERGAN a été réalisée par Allan Scott pour les troubles oculomoteurs
( strabisme ) dès 1973. L'autorisation de mise sur le marché a été donnée en
1989 pour les USA, puis, en 1993, pour la France, mais la toxine botulique est
utilisée en France bien avant 1993. Les toxines sont arrivées en France, entre
autres, grâce à un ophtalmologiste de Limoges, qui les utilise depuis près de
20 ans. Peu après,
les toxines commençaient aussi à être injectées à Paris ( 1986 ). Une question
se pose : puisque les patients concernés par ces traitements sont traités au
long terme, y a-t-il des risques de développer des résistances et, finalement,
de ne plus disposer de traitement pour traiter les dystonies ? Que dit la
littérature spécialisée sur les risques de résistance ? Certaines études font
état d'un taux d'anticorps qui varie de 3 à 50 %. Cependant, il faut prendre
garde au fait que "présence d'anticorps" ne veut pas dire "résistance". Il y a
résistance quand il n'y a plus du tout d'action de la toxine et non quand on
obtient des effets moins importants que ceux obtenus auparavant. Pourquoi y
a-t-il des risques de résistance ? Une toxine botulique est un ensemble complexe
formé de protéines plus ou moins nombreuses suivant les toxines ; et ces
protéines sont souvent responsables de l'apparition d'anticorps. Donc, plus on
purifie les toxines, plus on enlève de protéines, plus on abaisse le risque de
résistance. C'est à cet allègement de la toxine que les laboratoires travaillent
inlassablement. Ainsi, par exemple, pour ce qui concerne la toxine botulique
A ALERGAN, le laboratoire est parti d'un poids de molécule de 25 nanogrammes.
Après purification, ce poids est passé à 16, puis maintenant à 5 nanogrammes. Le
risque de survenue d'une résistance est donc très minime. Il y a aussi des
réponses partielles au traitement, qui donnent l'impression parfois que l'effet
est moins important. Peut-on alors parler de résistance ?
Non, il faut
plutôt tenir compte des conditions pratiques d'utilisation. Parfois, à la
première injection, il arrive que les muscles ne répondent pas toujours
idéalement. Il peut aussi y avoir diffusion du produit dans les muscles
adjacents, ce qui rend l'injection moins efficace. Il ne s'agit donc pas d'une
véritable résistance immunologique. On a beaucoup de recul maintenant au niveau
des toxines pour comprendre que ce sont des traitements tout à fait fiables. On
injecte les toxines depuis 1970 et il n'y a pas eu de mortalité dans la pratique
clinique. Rappelons qu'il existe une autre présentation de la toxine A
( Dysport ), commercialisée par le Laboratoire IPSEN-BIOTECH. Ce laboratoire n'a
pas participé à la réunion de Poitiers, se réservant la possibilité d'aider
largement notre association à organiser sa réunion d'octobre 2003.
QUESTIONS / RÉPONSES
ORALES
Question
: Je suis soigné à l'hôpital neurologique de S., où l'on enregistre des
difficultés pour se procurer la toxine B, parce que les services de cet
établissement n'ont pas été démarchés.
Est-ce que la
situation a été régularisée ?
Réponse de Mme
la représentante de la toxine B :
Nous avons des responsables hospitaliers qui proposent la toxine B dans les
hôpitaux. À S., à ma connaissance, ils sont présents.
Question :
Je souffre d'un torticolis spasmodique. Est-il plus efficace d'avoir un ou
plusieurs sites d'injection ?
Réponse de
M. le Pr Rondot : Tout dépend des muscles. Sur des muscles parfaitement
accessibles comme le sterno-cléïdo-mastoidien, on peut parfaitement se contenter
d'une seule injection. Sur des muscles moins facilement accessibles comme les
muscles postérieurs de la nuque, on peut réaliser une, deux ou trois injections.
Certains médecins, les Anglais en particulier, ont préconisé plusieurs
injections. Personnellement, je n'ai jamais été partisan de plusieurs
injections, parce que j'ai remarqué qu'une seule injection donnait de bons
résultats. Encore faut-il que cette injection soit assez proche de ce que l'on
appelle le point moteur, c'est-à-dire proche de l'endroit où le nerf arrive dans
le muscle. Et pour le
repérer, il faut faire auparavant un examen électrique en regardant quel est le
point qui, excité par la stimulation électrique, réagit le plus.
En faisant
l'injection à ce point-là, on obtient de très bons résultats. Pour ceux qui ne
disposent pas d'électromyogramme, il vaut mieux, quand on n'a pas beaucoup
l'habitude, faire plusieurs injections.
Question :
Depuis combien de temps pratique-t-on les injections de toxine B ?
Réponse :
La toxine B est commercialisée en France depuis juin 2001 et les essais
cliniques ont commencé chez les patients atteints de dystonie plus de deux ans
auparavant. On a donc un recul de près de 5 ans.
Question :
Quelle est l'efficacité de la toxine B par rapport à la toxine A ? À un congrès
qui se tenait à Los Angeles il y a deux ans, ne disait-on pas que la toxine B
avait une efficacité et une durée moindres que la toxine A ?
Réponse de
Mme X au sujet de la toxine B : Le problème que posait la toxine B au début
était que les techniciens devaient tâtonner pendant longtemps avant de trouver
le bon protocole d'injection. À présent, les protocoles d'injection de la
toxine B sont bien définis et, en termes d'efficacité et de tolérance, elle est
équivalente à la toxine A. On s'est rendu compte que, chez certains patients
( sans qu'on ait trouvé les critères qui expliquent cette différence ), la
toxine B peut avoir une efficacité plus rapide mais moins durable. Chez d'autres
patients, c'est au contraire la toxine A. On se rend donc compte qu'il existe
une très forte variabilité entre les patients. Pour bien faire, il faudrait
réaliser une étude clinique qui consisterait à comparer chez un même patient
l'administration de la toxine B, puis, en respectant le même protocole,
l'injection de la toxine A. On ferait ainsi apparaître la différence.
Je ne crois
pas qu'il y ait une supériorité de l'une par rapport à l'autre.
Réponse
de M. Y au sujet de la toxine A :
Il est très subjectif de prétendre évaluer l'efficacité d'une toxine. Il
faudrait, bien sûr, considérer le même patient ; mais, comme on ne peut pas le
considérer au même moment, on risque d'enregistrer des différences d'efficacité
dues au fait que le patient a pu changer dans divers domaines, et en particulier
dans l'évolution de sa maladie. Il est donc difficile de dire si, oui ou non,
une toxine est plus efficace que l'autre. Mieux vaut conclure qu'elles sont
toutes les deux efficaces et s'arrêter là.
Commentaire de
M. le Dr Jedynak sur les interventions précédentes :
Au sujet de la résistance. Il faut bien comprendre qu'il y a d'un côté
résistance immunologique - les cas sont finalement très rares - c'est-à-dire
création d'anticorps qui s'opposent à l'effet de la toxine ; et, de l'autre
côté, des échecs partiels ou complets des injections de toxine, échecs qui n'ont
pas forcément à voir avec des problèmes de résistance immunologique. Il faut
être très strict sur la définition. Pour parler de résistance immunologique, il
faut ce premier point : une résistance acquise, c'est-à-dire une efficacité
initiale, suivie de la survenue d'une efficacité moindre ; enfin, l'absence
d'efficacité. Devant cette résistance, d'autres éléments permettent de savoir si
elle est de nature immunologique. D'abord, quand la toxine est efficace, ça se
voit. Il y a un élément qui permet de le contrôler, c'est l'amaigrissement du
muscle, c'est-à-dire, en terme médical, l'amyotrophie. Quand on injecte, en
particulier, le muscle sterno-cléïdo-mastoïden le muscle diminue d'épaisseur,
son tonus baisse, si bien qu'il suffit de le regarder, de le palper, pour savoir
que la toxine a marché ou bien n'a pas marché. L'un des éléments qui montrent
qu'il y a résistance est l'absence d'amyotrophie en dépit des injections
répétées. Un troisième critère indispensable consiste à démontrer véritablement
qu'il y a résistance immunologique, en appliquant de petits tests tels celui qui
consiste à injecter la toxine au niveau d'une ride ( si la toxine est active, on
voit la ride s'effacer ) ou bien à l'injecter au niveau d'un muscle du pied, le
muscle pédieux. Après cette dernière injection, il faut faire une étude
électromyographique au niveau de ce muscle et au niveau du muscle symétrique,
refaire cette étude trois semaines plus tard et voir effectivement quel est
l'effet de la toxine directement sur le muscle et le mesurer. Il faut être
strict sur ces critères. On constate une tendance qu'il faut freiner, et qui
consiste à passer d'une toxine à l'autre. Le passage de la toxine A à la B ne
doit pas être justifié par la curiosité de voir ce que cela donne, mais doit
être décidé par une raison impérative : une véritable résistance immunologique,
qui est véritablement rarissime. À propos de la Toxine B, l'AMM ( autorisation
de mise sur le marché ) ne concerne que le torticolis spasmodique. Il n'y a pas
eu d'études permettant d'obtenir l'AMM pour d'autres indications.
Question :
Donc, quand vous commencez un traitement, vous commencez par la A ?
Réponse de M.
le Dr Jedynak :
Chaque médecin, chaque injecteur fait ce qu'il leur semble bon de faire. En ce
qui me concerne, je considère que l'on dispose depuis de très nombreuses années
d'une toxine active que l'on connaît, la A. Alors, pour passer d'une toxine
active que l'on connaît, dont on maîtrise bien le maniement, à une toxine
récemment mise sur le marché et que l'on connaît moins bien, il faut, à mon
avis, réunir des critères de résistance indubitables. À mon sens, il n'y a pas
beaucoup d'arguments qui justifient que l'on commence par une autre toxine que
celle que l'on a l'habitude de manipuler.
Question :
Quand on parle de toxine, il y a l'aspect "toxique" qui peut inquiéter : peut-on
garantir que la toxine s'élimine de l'organisme sans laisser de traces ?
Réponse de
M. le Dr Jedynak : L'élimination de la toxine est presque un inconvénient,
dans la mesure où l'on est obligé de refaire des injections de manière
régulière, tous les deux mois et demi à trois mois, car l'effet de la toxine
s'estompe et disparaît. Il existe des patients à qui on injecte de la toxine
depuis plus de 15 ans ; on bénéficie donc d'un recul important.
En dehors du
fait qu'ils ont encore besoin d'injections, ces personnes se portent tout à fait
bien et ne présentent aucun trouble consécutif à la répétition des injections.
Question :
Quelle est la durée de l'effet liée à la fréquence et la dose des injections des
différentes toxines ?
Réponse de M.
le Dr Jedynak :
La durée de l'effet des toxines est quelque chose qu'il est extrêmement
difficile d'évaluer, parce qu'elle dépend de la dose injectée.
Il est
extrêmement difficile de savoir effectivement si une toxine a un effet plus long
qu'une autre. Selon certaines études, on a l'impression que la toxine B agit
moins longtemps que les toxines A. Si l'on administre une dose très forte, on va
avoir un effet prolongé, mais, à l'inverse, on risque d'avoir des effets
secondaires liés à cette forte dose.
Donc la durée de
l'action résulte d'un compromis entre le souhait d'être longtemps efficace et
les risques que l'on prend en donnant une dose élevée. Avec le recul et
l'expérience commune, on est maintenant convaincu qu'il faut faire des
injections dans des délais de deux mois et demi à trois mois, mais qu'il ne faut
pas les rapprocher davantage, parce que les résistances immunologiques dont on a
parlé tout à l'heure surviennent beaucoup plus facilement lorsque les séances
d'injections sont répétées à court intervalle.
Question
: Est-ce
que, lorsque qu'on a un spasme laryngé, l'on peut retrouver une voix normale ?
Plusieurs témoignages signalent un affaiblissement extrême de la voix, voire une
extinction, après une injection de toxine B, entre autres, dans le larynx.
Réponse de M.
le Dr Jedynak :
Rappelons que la toxine n'est pas un produit antidystonique. Elle améliore la
dystonie dans la mesure où elle produit un affaiblissement musculaire. Ce que
l'on obtient est un compromis.
Dans la
dystonie, certains muscles ont une activité excessive et inappropriée. On
injecte dans ces muscles de la toxine et cette injection a pour effet de
diminuer l'activité du muscle dans lequel on fait l'injection et éventuellement
de quelques muscles situés autour, selon la diffusion du produit. Par
conséquent, ou bien l'on a un effet qui supprime l'hyperactivité dystonique - et
alors il y a un effet favorable -, ou bien l'on a un effet trop fort - et l'on
obtient une atonie. Il faut comprendre que l'effet des injections n'est pas
absolu, c'est-à-dire qu'au bout d'un certain temps on a un effet modéré, puis un
effet maximum, puis cet effet se dégrade, si bien qu'à un moment les gens sont
gênés pour parler, à un autre moment parlent mieux, à un autre moment encore
redeviennent dystoniques.
Il y a comme
cela de grandes variations qui sont dues au fait que la toxine agit de manière
indirecte : elle agit en affaiblissant les muscles, mais elle n'agit pas sur la
dystonie elle-même.
Question :
On parle de plus en plus dans certaines revues et à la télévision de toxine
botulique pour effacer les rides : s'agit-il du même produit, utilisé
indifféremment pour effacer les rides et pour traiter la dystonie ?
Réponse du
représentant du laboratoire ALERGAN :
Oui, c'est le même produit ( BOTOX ). L'effet sur les rides a été découvert par
les ophtalmologues et les neurologues qui utilisaient la toxine pour traiter les
blépharospasmes. Ils ont constaté que la région située autour de l'oeil ne
présentait plus de rides. C'est donc exactement la même toxine, mais il faut
savoir qu'il n'y a pas du tout d'indication pour cela. Il s'agit vraiment de
gens qui décident ces injections de leur propre initiative, surtout aux USA et
dans les pays anglo-saxons, un peu moins en France.
Question :
J'aimerais recevoir des précisions sur la différence entre la toxine A et la
toxine B. Quand on a commencé un traitement pendant trois ans de toxine A et
qu'on passe à la toxine B, y a-t-il des effets secondaires ou une différence de
résultat observable ?
Réponse:
Il n'y a pas d'effet particulier. Il faut que l'injecteur ait l'habitude
d'employer la toxine B et il faut aussi qu'il sache comment le patient réagit à
celle-ci. En fonction de ces informations, il sera peut-être amené à modifier la
dose qu'il va donner après une première dose conventionnelle, mais il n'y a pas
de problème particulier posé par le passage de l'une à l'autre.
QUESTIONS
POSÉES PAR ÉCRIT
Question :
À partir de quel âge peut-on envisager une opération et y a-t-il une limite ?
Réponse de M.
le Dr Jean-Luc Houeto :
Une opération pour traiter la dystonie ? On peut opérer une dystonie à un stade
relativement précoce de son évolution, dès lors que le handicap est sévère.
Question :
Peut-on arrêter l'évolution de la maladie ?
Réponse de M. le
Dr Jedynak :
On ne peut pas répondre de manière simple à cette question, dans la mesure où
l'on parle de dystonies au pluriel. Il y a des gens qui présentent une dystonie
généralisée, qui sont sur un fauteuil roulant, et d'autres qui ont une dystonie
laryngée, un torticolis spasmodique. Toutes les dystonies sont différentes, sans
parler des dystonies secondaires qui sont dues à des pathologies diverses comme
des traumatismes, des maladies métaboliques ou autres. Peut-on arrêter
l'évolution de la maladie, par exemple guérir d'un torticolis spasmodique ? Ce
dont on s'aperçoit, quand on suit les gens pendant de très nombreuses années,
c'est qu'on arrive à faire en sorte qu'ils aillent bien, c'est-à-dire qu'ils
mènent une vie normale. Sont-elles
véritablement guéries ? N'y a-t-il plus rien du tout ? On ne peut l'affirmer. Il
y a d'autres personnes qui souffrent d'un torticolis spasmodique pendant des
années, qui vont mieux quand on leur fait des injections, qui vont moins bien
quand on les espace et qui continuent d'avoir leur torticolis. Une chose est
certaine, c'est qu'il y a, d'une part, la maladie elle-même et, d'autre part,
son vécu : ce sont deux choses différentes.
La maladie
elle-même peut être stable et les gens peuvent la vivre de manière très
différente. Très souvent, quand on les interroge, les gens qui souffrent de
torticolis spasmodique répondent que la première année est la plus pénible.
La
maladie est-elle effectivement plus sévère à ce moment-là ? Ou bien se
produit-il ensuite une certaine tolérance ou une certaine adaptation à la
dystonie ? C'est une question à laquelle je ne sais pas répondre et que je me
pose toujours.
Réponse de M.
le Pr Rondot :
En ce qui concerne la dystonie généralisée, on n'a malheureusement pas
actuellement de traitement qui soit très efficace, avec toutefois une exception
majeure : les dystonies dopa-sensibles. Pour ces dystonies, on obtient une
véritable guérison, avec une nuance : il faut que les patients continuent à se
traiter avec des doses infimes de dopa ; mais ils redeviennent normaux, alors
qu'ils étaient extrêmement perturbés au départ.
Un de ces
patients était en train de mourir quand je l'ai pris en charge.
On a pu le
libérer et il mène actuellement une vie tout à fait normale. Donc on peut
espérer qu'un beau jour on trouvera dans d'autres cas de dystonies des
traitements qui auront la même efficacité. Cela indique simplement qu'il y a à
l'origine des dystonies des formes particulières et qu'il y a des troubles
fonctionnels différents d'un cas à l'autre. En ce qui concerne les dystonies
localisées, on enregistre des guérisons dans le torticolis spasmodique. On
entend trop souvent les patients se plaindre d'avoir une maladie chronique qui
ne guérira jamais... Ce n'est pas vrai ! On peut guérir du torticolis
spasmodique. Avec une expérience de plus de 30 ans, je peux dire qu'il y a
environ 20 % de cas de patients atteints d'un torticolis spasmodique qui ont
guéri complètement et qui n'ont strictement plus rien. Ces guérisons surviennent
habituellement assez tôt quand on les a traitées dans les premiers mois. Plus
tard, il est plus rare de voir guérir complètement, même si on voit des formes
très améliorées. Donc, sur le plan du pronostic, il faut bien insister sur le
fait que ce sont des affections qui maintenant peuvent être traitées ou très
améliorées. Il ne faut pas donner l'impression que l'on a affaire à une maladie
incurable et éternelle.
Témoignage
d'une personne du public
: Quand on apprend que l'on a un torticolis spasmodique, la première année est
la plus difficile, parce que c'est une année de souffrance psychologique. En ce
qui me concerne, après la première année, j'ai fait le choix de parler à tout le
monde de ce que j'avais et j'ai évacué tous les regards des autres. Je crois que
c'est ça le principal : le jour où l'on a fait cela, on vit mieux avec son
torticolis spasmodique.
Question :
J'ai un torticolis spasmodique et je suis soigné efficacement avec de la kiné en
piscine. Or j'ai constaté que la rééducation de la dystonie n'est pas acceptée
par tout le monde.
Réponse de M. le
Pr Rondot :
La rééducation des dystonies localisées est une méthode française. Les
Anglo-Saxons, qui pourtant sont très férus en matière de rééducation, ne
pratiquaient pas la rééducation des dystonies. Je ne pense pas que la
rééducation toute seule puisse suffire pour guérir les torticolis spasmodiques.
Elle les améliore certainement beaucoup, c'est un élément important du
traitement des dystonies localisées.
Avis de M. Péres
( rééducateur ) sur cette question :
Les meilleurs résultats sont liés à l'association de la toxine et de la
rééducation. Souvent, la rééducation permet d'espacer les prises de toxine et
permet ainsi aux patients de mieux vivre leur torticolis spasmodique entre deux
injections.
Le même
intervenant du public :
Le problème est qu'il n'y a pas beaucoup de rééducateurs qui s'intéressent à la
dystonie.
Réponse
de M. le Pr Rondot :
Nous faisons un gros effort dans ce domaine et M. Bleton a parcouru la France
pour faire des sessions de formation pour les dystonies. Il y a maintenant
beaucoup plus de rééducateurs qu'autrefois et cela doit se multiplier.
L'important est que les rééducateurs sachent comment faire pour rééduquer, parce
qu'ils peuvent aussi avoir des gestes qui sont maladroits, voire susceptibles
d'aggraver le torticolis spasmodique.
Une autre
personne du public :
Les neurologues présents pensent-ils que la toxine est suffisante pour soigner
un torticolis spasmodique ?
M. le Dr Y. :
Il faut faire tout ce qu'on peut effectivement faire pour que les gens aillent
mieux. Il ne faut pas s'enfermer dans une attitude sectaire, mais considérer
qu'il existe un traitement parmi d'autres. C'est l'association des injections et
de la rééducation qui donne, à notre connaissance, le meilleur résultat.
Reprise des
questions écrites :
Un torticolis spasmodique peut-il disparaître totalement, puis reparaître avec
une intensité plus forte ?
Réponse de M.
le Dr Jedynak :
Une chose est importante à savoir : il y a quelquefois des cas de torticolis
spasmodique qui s'estompent de manière naturelle au bout de quelques mois et qui
ont l'air de disparaître. On observe cela surtout chez des sujets jeunes
( 20 ans, 30 ans ) qui ont un torticolis spasmodique pendant quelques mois et
puis, sans qu'on ne fasse rien ou bien à l'occasion de traitements, voient leur
trouble s'atténuer et disparaître. Seulement, il existe tout de même un risque
que ces gens retrouvent un torticolis plus tard. On le sait parce que certains
patients, qui viennent nous consulter avec un torticolis spasmodique à l'âge
de 50 ou 60 ans, me disent qu'à l'âge de 20 ou 30 ans, ils ont connu une période
pendant laquelle ils ont eu ce torticolis transitoire. Ces formes de torticolis
transitoires sont rares, on parle de 10 %, bien que ce soit extrêmement
difficile à chiffrer, mais c'est quelque chose d'important à connaître parce
que, quand on fait un traitement avec injection de toxine, si l'on continue de
faire toujours les injections sans attendre que le torticolis spasmodique se
réinstalle, on peut être amené à continuer à faire des injections pendant des
années alors même que le patient n'en a plus besoin.
C'est l'un
des éléments qui font qu'on a tendance à attendre que le torticolis spasmodique
se manifeste à nouveau pour réinjecter.
Question :
Où en est-on au niveau des opérations chirurgicales ?
Réponse de M.
le Dr Jedynak :
Il y a deux types d'opérations chirurgicales : d'une part, les interventions
périphériques qui visent les nerfs et les muscles périphériques et, d'autre
part, les interventions centrales, dont on va parler longuement tout à l'heure.
Pour ce qui est des interventions sur les racines nerveuses qui commandent les
muscles du cou, Alain Destée et moi-même avons lancé un appel auprès des
chirurgiens pour que ces interventions soient évaluées selon des échelles
internationales connues. Nous attendons maintenant que les chirurgiens nous
disent exactement quels sont les résultats obtenus par ce type d'intervention.
Par contre, pour ce qui est des interventions consistant à implanter des
électrodes profondes de stimulations pallidales, je pense que c'est le moment de
passer la parole à Jean-Luc Houeto.
M. le
Dr. Houeto :
Pour commencer sur la stimulation profonde, rappelons qu'il y a déjà plusieurs
années qu'existe un traitement chirurgical des dystonies.
Initialement, ce
traitement était basé sur la destruction de zones cérébrales profondes que l'on
ciblait. Ces destructions avaient une certaine efficacité, mais avaient aussi
l'inconvénient d'entraîner parfois des complications irréversibles dont l'effet
n'était pas toujours mesurable au moment où l'on faisait le traitement. Il y a
une technique qui a vu le jour il y a plusieurs années, notamment grâce à
l'équipe de Grenoble du Pr Benabid, et qui vise à implanter des électrodes dans
le cerveau. Ces électrodes sont reliées sous la peau par un câble qui descend le
long du cou et qui sont reliées au niveau de la poitrine à ce qu'on appelle un
stimulateur qu'on implante sous la peau. C'est comme un pacemaker qui délivre un
courant électrique. Quel est l'avantage de cette technique ? Une fois qu'on a
mis la pointe des électrodes dans la zone cible sur laquelle on compte avoir une
efficacité, on allume le stimulateur et il délivre un courant électrique. Ce
courant électrique joue, en tout cas pour certaines lésions du cerveau, le même
rôle que la lésion, c'est-à-dire qu'il procure une neuro-inhibition, il bloque
le fonctionnement des cellules. En bloquant le fonctionnement des cellules, il
fait comme si on les détruisait ( mais les cellules sont toujours là ), ce qui
veut dire que quand on va arrêter le stimulateur et le courant électrique, le
patient va redevenir comme il était avant l'opération, c'est-à-dire, en
l'occurrence, dystonique. C'est ce qu'on appelle la réversibilité de la
technique. La deuxième chose importante dans cette technique, et que ne
permettaient pas les lésions, c'est que, une fois les lésions réalisées, on ne
pouvait pas ajuster la taille de la lésion ou son effet en fonction de
l'évolution de la maladie ou des symptômes des patients. Or cette technique-ci a
un avantage, que nous appelons l'adaptabilité : on peut régler les paramètres du
stimulateur, la fréquence, l'intensité du courant électrique et la largeur
d'impulsion. Cela permet ainsi d'adapter le résultat et l'efficacité aux
symptômes des patients. C'est une opération qui est relativement lourde, qui
dure de 6 à 8 heures, et qui demande l'investissement et la coopération d'une
équipe multidisciplinaire, puisqu'il faut, par exemple, un spécialiste de
neuroradiologie ( radiologie des images du cerveau ) pour permettre de bien
déterminer les coordonnées de la zone où l'on veut installer les électrodes. Il
faut aussi un chirurgien spécialiste chargé de placer les électrodes.
Il faut en
outre des neurologues pour s'occuper des patients avant, pendant et après
l'intervention. Cette technique est utilisée de par le monde pour traiter depuis
quelque temps la maladie de Parkinson, et l'une des choses qu'on a apprises en
traitant la maladie de Parkinson, c'est le principe de l'effet de cette
technique sur la dystonie : le parkinsonien peut présenter, quand il prend des
médicaments, des mouvements involontaires, qu'il ne peut contrôler. Ces
mouvements ont été traités en plaçant des électrodes dans la structure qu'on
appelle le pallidum interne, qui est une structure profonde du cerveau. On s'est
rendu compte, en traitant les parkinsoniens, que quand on fait passer le courant
dans cette électrode, on inhibait les mouvements anormaux. L'idée a été
d'appliquer la technique aux sujets souffrant de dystonies généralisées. Des
interventions ont été réalisées dans le cadre d'un programme PHRC. C'est un
programme hospitalier de recherches cliniques, qui regroupe 20 patients,
programme cordonné par Mme le Professeur Vidailhet. Cela implique plusieurs
centres, un à Paris ( je me suis occupé des patients parisiens avant de venir
travailler ici dans cette structure ), un à Grenoble, un à Bordeaux, un à Lille.
L'objectif de cette étude expérimentale était de démontrer l'efficacité de la
stimulation du pallidum interne, qui est la structure visée par la stimulation,
dans sa partie sensori-motrice. On sait que, dans cette structure profonde, il y
a une distribution des rôles et qu'une partie de la structure concerne le
mouvement, une autre partie le fonctionnement intellectuel ( la mémoire, etc. )
et une autre partie la structure qui régule les comportements et les émotions.
La
question est donc : en visant la partie de la structure qui s'occupe des
mouvements, peut-on exercer une action sur la dystonie ? Ensuite, il faut
déterminer les paramètres du stimulateur qui sont susceptibles de traiter au
mieux les choses. Enfin, il faut essayer d'étudier les résultats en référence
avec la position de l'électrode, c'est-à-dire en recherchant la zone de la
partie profonde susceptible d' améliorer le mieux la dystonie. Voilà les
objectifs de cette étude. On a opéré maintenant les 20 patients et cette étude a
été réalisée de la manière suivante. Les patients ont été pris en charge à
l'hôpital et ont été évalués selon un protocole comprenant un examen total de
leur état, et une IRM cérébrale. Ces patients ont été opérés, puis ils ont été
revus après l'opération au bout d'un mois, trois mois, six mois, puis douze
mois. À chaque fois qu'on les revoit, on les réexamine, on les filme en leur
faisant passer une échelle de handicap de la dystonie. Pour avoir le maximum
d'objectivité, pour déterminer quel est le résultat effectif, les patients ont
été filmés et ces films ont été visionnés par une personne qui n'était pas au
contact du patient et qui, a priori, ne savait pas quel était le stade antérieur
du patient. Ce visionnement était réalisé après que tous les films avaient été
d'abord mélangés. Autrement dit, le film d'un patient pouvait le présenter
d'abord après l'opération, puis avant, indépendamment de l'ordre chronologique
réel suivi par la thérapeutique. Cette manière de faire permet d'obtenir une
“lecture” qui est la plus objective possible. C'est ce qu'on appelle en jargon
technique une lecture “en aveugle”. Le but est d'évaluer le plus objectivement
possible le degré d'amélioration du score du handicap de la dystonie, puis
d'analyser quels sont les paramètres de la stimulation qui apportent la plus
grande amélioration. Quels sont
les résultats ? Ils sont actuellement disponibles pour 14 patients. C'est une
étude à petite échelle qui demande un énorme investissement en travail. Ces
14 patients, 7 femmes et 7 hommes, étaient en moyenne âgés de 31 ans +/- 12 ans
( patients jeunes ).
La durée moyenne
d'évolution de leur maladie était de 20 ans +/- 8 ans. Les patients, pour la
plupart, avaient démarré leur maladie dans leurs dix premières années et
présentaient une forme généralisée de dystonie. On s'est rendu compte, grâce à
cette technique, que, six mois après l'opération, la plupart étaient améliorés
en moyenne de 50 %. On diminuait donc de moitié la sévérité de la dystonie.
Cette amélioration était une moyenne, car il y avait des patients qui n'étaient
que peu - ou même pas du tout - améliorés, alors que d'autres étaient améliorés
jusqu'à 90 %. Il y a donc une grande amplitude d'amélioration, avec une moyenne
de 50 % et des extrêmes allant de 0 à 90 %. Cela soulève une question : à
l'intérieur de ce groupe, pourquoi certains ont-ils été améliorés, et pourquoi
d'autres l'ont-ils été moins ? Cette question aussi est l'objet de la recherche
et permet d'expliquer aussi pourquoi ce n'est pas un résultat qu'on généralise
immédiatement. Deuxièmement, élément important, cette amélioration était lente
et progressive dans le temps : les patients n'étaient pas améliorés du jour au
lendemain, mais progressivement, sur 6 mois, et même un an après l'opération.
Troisièmement, on n'avait pas d'effet d'amélioration de la parole sans qu'il y
ait eu d'effet sur les anomalies de la parole, sur tout ce qui était dystonie de
la parole. Et, enfin, il y a eu des complications bénignes : deux infections du
stimulateur qui a dû être retiré et changé de place.
Il y a donc
probablement encore du travail à faire pour aller plus loin, et comprendre
pourquoi certains patients sont améliorés et d'autres pas. Quelles sont les
perspectives qu'ouvre ce travail ? Rappelons que ce sont des résultats
préliminaires, car 20 patients, ce n'est pas beaucoup, et il faut les suivre
longtemps pour voir comment cela se maintient. Il reste encore à travailler à
partir des données de cette étude pour déterminer quels sont les patients
"idéaux" qui pourraient le mieux profiter de cette technique ( il est évident
qu'elle ne s'adressera pas à tous les patients dystoniques ).
Deuxièmement,
il semble que cette technique convienne plutôt à des formes de dystonie
généralisée, à des patients qui ont une maladie étendue, sévère, présentant des
secousses ou des mouvements brutaux. On a eu des patients qui avaient des
anomalies ou des torsions fixées et qui ont été apparemment plus ou moins
améliorés. La technique a eu moins d'effet sur les formes toniques avec postures
fixées. Troisièmement, quand les patients avaient constitué des déformations
osseuses ( parfois dans les formes très sévères, quand la maladie commence très
tôt, il peut y avoir, à cause de la dystonie, des anomalies, des déformations au
niveau osseux, au niveau du rachis...), l'amélioration ou, du moins, la
récupération fonctionnelle, c'est-à-dire le fait de retrouver l'usage de ses
membres et la fonction motrice, étaient de moins bonne qualité.
Enfin, il reste
à analyser la corrélation anatomo-clinique, c'est-à-dire la relation entre la
localisation de l'électrode et les résultats obtenus, afin d'essayer de
déterminer quelle est la zone du cerveau qui améliore le plus les symptômes.
Pour conclure sur cette technique, on dira qu'elle enregistre des résultats
plutôt encourageants, mais aussi qu'elle ouvre des perspectives de travail qui
doivent permettre de mieux comprendre et de préciser les choses.
Remise du
prix Duchenne de Boulogne
Allocution de M.
le Pr. Rondot
Aujourd'hui est
une journée importante, puisque nous allons décerner le prix de la Ligue
Française Contre la Dystonie. Avec le temps et l'apport
régulier des cotisations, un fonds s'est constitué. Pour savoir comment employer
au mieux cet argent, j'avais préconisé dans un premier temps qu'on prenne en
considération ce qui pourrait être le plus utile pour les patients. Certains ont
besoin d'appareillages qui sont difficiles à obtenir ou pour lesquels les
organismes sociaux ne donnent que relativement peu de secours. Nous avons publié
dans le bulletin une note sur ce sujet et, en définitive, relativement peu de
besoins se sont manifestés, ce qui prouve qu'on arrive quand même à obtenir ce
que l'on demande grâce aux organismes sociaux. Deuxième possibilité pour
employer cet argent : décerner un prix, comme le font beaucoup d'autres
associations. Nous avons donc lancé, il y a deux ans, un programme
concernant le prix qui va être remis aujourd'hui. Ce prix a été décerné de la
façon suivante : on a demandé aux chercheurs de nous envoyer un texte qui devait
porter soit sur un travail qu'ils ont réalisé, soit sur un projet de travail
concernant la dystonie. Ces documents
ont été remis à chacun des membres du conseil scientifique de la Ligue, à qui il
a été demandé de distribuer des notes concernant la qualité de ces travaux. Ces
notes ont été calculées et additionnées et celui qui a eu le meilleur score l'a
emporté. C'est donc M. le Dr Vercueil, ici présent, qui a obtenu le plus fort total et a
emporté le premier prix de la Ligue Française Contre la Dystonie. Le Dr Vercueil
est de Grenoble ; il travaille avec l'équipe de M. Benabid sur la chirurgie de
la dystonie, dont il va nous parler dans quelques instants.
Mais
auparavant, j'aimerais vous dire pourquoi nous avons appelé ce prix "Duchenne de
Boulogne". Duchenne de Boulogne est un personnage assez extraordinaire et qui
mérite une grande admiration. Il est né en 1805 à Boulogne ( la mention "de
Boulogne" n'est pas un titre nobiliaire, mais indique simplement son lieu de
naissance ) dans une famille qui était fixée là depuis un siècle : son père
était corsaire et était chargé de pilonner les navires anglais qui passaient au
large des côtes ; sa mère était issue d'une famille de pêcheurs.
Ses parents
espéraient bien que leurs trois enfants deviendraient aussi à leur tour
pêcheurs. Or Duchenne de Boulogne rompit avec la tradition familiale et demanda
à faire... sa médecine. Nous sommes en 1825 et, bien que ce projet parût
saugrenu, eu égard à l'époque et au milieu, le père eut la sagesse de ne pas
s'opposer au choix de son fils et accepta que celui-ci parte pour Paris pour y
faire sa médecine. Il y fait des
études sérieuses, mais sans jamais passer de concours. Une fois docteur, il
retourne à Boulogne pour y exercer. Il s'y marie mais, au bout de trois ans de
mariage, a la douleur de perdre sa femme, qui succombe d'une fièvre puerpérale
après avoir accouché d'un garçon. Son entourage le juge mal et injustement,
prétend qu'il n'a pas soigné correctement sa femme, tant et si bien qu'il finit
par quitter Boulogne et part s'installer à Paris, en dépit de la clientèle bien
établie qu'il avait déjà à Boulogne. Peu de temps avant son départ, Duchenne
avait commencé à s'intéresser à la technique récente de l'électrologie, avait
expérimenté des stimulations sur des patients et avait le sentiment d'avoir
trouvé un traitement efficace. Arrivé à Paris, il reconstitue une clientèle
honorable, mais le voilà aussi à présent lancé de plus en plus dans
l'électrothérapie, non pas dans l'électrodiagnostic, mais dans la stimulation
des muscles. Lui qui n'avait reçu aucune formation universitaire, se met à
fréquenter les hôpitaux, où il reçoit d'abord un accueil très réservé. Il
observe en particulier les patients atteints de paralysies. Il recherche, avec
son appareil électrique, à déterminer précisément quels sont les muscles qui
provoquent les mouvements. Grâce à cette méthode électrologique, il peut se
comprendre ce qui se passe et quelle est la fonction des différents muscles. À
l'époque, on ne savait pas bien quelles étaient les fonctions des différents
muscles dans l'organisme, si bien que Duchenne voit assez rapidement ses travaux
reconnus. En 1851,
l'Académie de médecine lui décerne un prix sur les fonctions des muscles de la
face démontrés par les stimulations localisées ( quels muscles faisaient
sourire ? quels autres bouder ? ). Puis, en 1862, Duchenne rédige un mémoire sur
les mécanismes de la physiologie humaine qui produisent les expressions et les
passions. Il a aussi entre-temps écrit un autre livre important : De
l'électrisation localisée et de son application à la pathologie et à la
thérapeutique. C'est là qu'il livre une grande partie de son savoir concernant
l'électrologie. Il fréquente un grand nombre d'hôpitaux et, entre autres,
l'Hôtel-Dieu où officiait Trousseau, ainsi que l'hospice de la Salpêtrière, où
l'on accueillait essentiellement des femmes âgées. C'est auprès de ces personnes
qu'il se présente avec son appareil et leur demande si elles acceptent de se
faire stimuler pour identifier les muscles qui fonctionnent dans l'organisme.
C'est ainsi qu'il arrive à mettre sur pied un catalogue des différentes
fonctions des muscles. Ce traité sur les physiologies du mouvement était si
important qu'il fut reproduit et réédité un siècle plus tard, en 1967, sans
qu'on y change un mot, parce qu'il n'y avait en effet rien à changer à sa
physiologie des mouvements. Il s'est aussi intéressé à ce qui conditionne le
mouvement et a compris en particulier que les troubles de la motricité n'étaient
pas uniquement dus à des paralysies, mais pouvaient aussi être induits par des
troubles de la coordination. Il a ainsi décrit la grande ataxie, l'ataxie
locomotrice qui porte son nom de Duchenne. En médecine, d'autres syndromes sont
aussi associés au nom de Duchenne. Il vécut jusqu'à 71 ans, était très honoré,
fréquentant les cours, invité pour consultation par la reine Victoria et par le
roi d'Espagne. Il était désormais une personnalité importante du monde médical.
Charcot, en particulier, lui avait largement ouvert les portes de la Salpêtrière
et le considérait comme l'un de ses maîtres. C'est donc en l'honneur de ce
monsieur, qui fut un autodidacte particulièrement intelligent, que nous avons
voulu attacher à ce prix le nom de "Duchenne de Boulogne".
Le premier prix
de la Ligue Française Contre la Dystonie est donc remis au docteur Laurent
Vercueil.
M. le Dr Jedynak
apporte quelques précisions à propos du prix qui vient d'être inauguré : On a
voulu que ce prix soit ouvert : le règlement spécifiait que toute personne
susceptible de travailler, de faire une étude sur les dystonies, pouvait être
candidat. On ne souhaitait pas spécialement que ce soit un médecin. Il se trouve
que seuls des médecins ont participé, mais on regrette un peu qu'il n'y ait pas
eu, parmi les candidats, des travailleurs sociaux ou des kinésithérapeutes ou
encore des personnes œuvrant dans un domaine plus large que le cercle médical.
L'âge limite pour concourir a été fixé à 40 ans, dans le but non pas de
récompenser une personne qui a déjà reçu des honneurs et a accompli une belle
carrière, mais d'encourager des sujets jeunes pour la réalisation d'un travail
projeté ou en cours, portant sur la dystonie. Les quatre dossiers remis ont tous
été d'excellente qualité et l'on est fier, dans notre association, d'avoir pu
distinguer des travaux qui sont tous intéressants et qui nous concernent tous.
Les notes ont été attribuées de la manière suivante : il a été demandé aux
membres du comité scientifique de noter sur 10 points la qualité scientifique du
travail, sur 5 points sa faisabilité, c'est-à-dire les conditions pratiques de
réalisation du projet présenté, et enfin sur 5 points l'adéquation du sujet aux
buts de la Ligue, qui sont de soigner les malades et toux ceux qui souffrent de
cette pathologie. Parmi les dossiers présentés, l'un émane de l'équipe de
Bordeaux, qui accueille un grand nombre de patients, tous traités par la toxine
botulique, et deux groupes de patients ont été distingués : un premier groupe
n'ayant pas d'antécédents médicaux et un deuxième groupe qui avait, au contraire,
des antécédents familiaux de cette maladie. C'est un travail d'épidémiologie et
de génétique. La conclusion tirée de ce travail est qu'il n'y a pas de
différence entre ces deux groupes. Cependant, la question reste posée : tous les
cas sont-ils des cas génétiques ( les cas familiaux comme les cas non familiaux ) ?
Y a-t-il une telle ressemblance entre les formes génétiques et celles qui ne le
sont pas, qu'on ne puisse pas les distinguer ? Un deuxième sujet portait sur la
crampe des écrivains. C'est un travail qui est en cours de réalisation à
l'hôpital Saint-Antoine et qui est fondé sur des connaissances assez récentes du
rôle de la sensibilité sur l'activité motrice dystonique. Certains pensent qu'il
y a une modulation par la sensibilité de l'activité motrice. Dans cette
conception, un projet d'étude au niveau du cortex a été élaboré. Il s'agit
d'étudier l'aire sensitive primaire au moyen de la magnéto-encéphalographie et
de l'IRM fonctionnel, qui permet de visualiser l'activation de certaines zones
du cerveau. Cette étude est directement branchée sur nos activités et celles de
M. Bleton, parce qu'il s'agit d'étudier des patients avant qu'ils aient reçu des
traitements et ensuite de leur faire accomplir les mêmes épreuves après une
période de rééducation. Une troisième étude était intitulée Formes progressives
des dystonies et des tremblements d'utilisation instrumentales. Cette étude est
essentiellement une synthèse clinique, car il s'agit de regrouper des patients
qui présentaient une dystonie, des patients qui avaient des tremblements locaux
et, enfin, des patients qui présentaient à la fois dystonie et tremblement.
Ces
patients avaient tous en commun une activité acquise, répétitive, précise. Il
s'agissait donc donc de gens qui avaient des dystonies du type crampe de
l'écrivain, crampe du musicien ou de type équivalent après l'utilisation de
différents outils, ou l'exercice d'une activité extrêmement répétitive. Cette
étude débouche sur un type de rééducation particulier qui vise à arrêter la
répétition de ces activités, c'est-à-dire à éviter de mettre en jeu toujours les
mêmes muscles, toujours de la même façon.
Le quatrième
projet sera évoqué par M. Laurent Vercueil lui-même. Résumé de la présentation
du Dr Laurent Vercueil, lauréat de la Ligue M. Vercueil se fait le porte-parole
de deux équipes de chercheurs, médecins et chirurgiens de Grenoble et de Lyon.
L'étude présentée repose sur la possibilité de mesurer l'activation régionale
cérébrale pendant certaines activités déterminées, en tomographie par émission
de positons ( TEP ). Cette technique de mesure de débit sanguin régional montre
habituellement chez le sujet dystonique un défaut d'activation de l'aire
sensori-motrice et une hyperactivité préfrontale. Des sujets témoins exécuteront
des mouvements codifiés à l'aide d'un joy-stick et les variations de débit
régional seront comparées avec ce qui est observé chez des sujets dystoniques
porteurs d'une stimulation bipallidales. Les électrodes de stimulations seront
inactivées - état “off” - et activées - état “on” - et les comparaisons seront
faites entre les sujets témoins, les sujets dystoniques stimulés ou non
stimulés. Le but de l'étude est de juger du rôle respectif des diverses
structures cérébrales dans la dystonie et d'apprécier l'effet de la stimulation
sur ces régions selon les états respectifs “on” et “off”.
Une fois ce
travail terminé, Laurent Vercueil s'est engagé, selon le règlement du prix, à
exposer les conclusions de l'étude devant une prochaine Assemblée Générale de la
LFCD
